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Von den rund 450.000 Menschen, bei denen in Schweden Diabetes diagnostiziert wird, haben 85 bis 90 Prozent Typ-2-Diabetes. Die Prävalenz von Typ-2-Diabetes nimmt stark zu und schleichen sich auch in die Jahre hinein [1].

Bihormonelle Steuerung der Glukosehomöostase Der

Glukosespiegel im Plasma bei gesunden Menschen wird hauptsächlich durch die beiden Pankreashormone Insulin und Glucagon reguliert [2].

Kurz nach der Nahrungsaufnahme wird Glukose in die Betazellen der Bauchspeicheldrüse aufgenommen, und über den oxidativen Stoffwechsel beginnt eine Kettenreaktion, die zur Insulinsekretion führt [3]. In ähnlicher Weise hemmt Glukose die Freisetzung von Glucagon aus Alphazellen der Bauchspeicheldrüse [4, 5]. Diese beiden Pankreashormone sind gegensätzlich, wobei Insulin anabol und anaplerotisch wirkt [3], während Glucagon den Katabolismus und die Kataplerose stimuliert [4, 5], nicht nur in Bezug auf den Glukosestoffwechsel, sondern auch auf die Lipid- und Anaplerose [4, 5].

 Bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes wird eine gehemmte glukoseempfindliche Insulinausschüttung früh beobachtet [6]. Der relative Insulinmangel, meist kombiniert mit einer peripheren Insulinresistenz bei adipösen Personen, führt zu einer fehlerhaften Aufnahme von Glukose, vor allem in der Skelettmuskulatur und im Fettgewebe. Bei Typ-2-Diabetes , auch von kurzer Dauer, kommt es auch zu einer disproportionierten Hyperglukagonämie [2, 4, 5, 7, 8].

Dies trägt nicht nur zur Hyperglykämie bei, indem es vor allem die Glukoseproduktion in der Leber stimuliert, sondern auch zur Ketogenese, die durch die lipolytische Wirkung von Glucagon stimuliert wird (Abbildung 1).

Diabetische Ketoazidose

Die diabetische Ketoazidose betrifft in der Regel Patienten mit Typ-1-Diabetes , z.B . zu Beginn der Erkrankung oder bei unzureichender Insulinversorgung im Verhältnis zum aktuellen Bedarf [9].

Weil Patienten mit Typ-2-Diabetes selbst Insulin produzieren Es wird allgemein davon ausgegangen, dass sie nur in Ausnahmefällen, z. B . in schweren katabolen Situationen, an einer diabetischen Ketoazidose leiden können. 

Typ-2-Diabetes ist jedoch eine Erkrankung mit fortschreitendem Verlust von insulinproduzierenden Betazellen [10], was bedeutet, dass viele Patienten nach längerer Krankheitsdauer eine Insulinopenie entwickeln, die der von Typ-1-Diabetikern ähnelt und daher eine zusätzliche Behandlung mit Insulin erfordert.

Aus diesem Grund können diese Patienten in stark katabolen Situationen mit schnell und stark erhöhtem Insulinbedarf eine erhöhte Neigung zur Entwicklung einer diabetischen Ketoazidose haben. Darüber hinaus tritt bei Patienten mit Flatbush-Diabetes, auch bekannt als Ketose-anfälliger Typ-2-Diabetes , eine rezidivierende diabetische Ketoazidose auf, die eine häufige Form bei Personen nicht-europäischer Ethnizität ist und sowohl durch episodische Insulinopenie als auch durch Störungen der Glukagonproduktion gekennzeichnet ist [11].

Wir stellen hier zwei Patienten von   

erste Patient war ein 43-jähriger Mann mit Typ-2-Diabetes von etwa 5 Jahren Dauer und Fettleibigkeit (BMI >33), der sich mit Kussmaul-Atmung, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Polydipsie, Polyurie und Acetongeruch vorstellte.

Die Arthur-Blutgasanalyse ergab einen pH-Wert von 7,15, einen Basalüberschuss von 24,7 mmol/l, pO₂ von 17,3 kPa, pCO₂ von 1,3 kPa, P-Glukose 22,1 mmol/l, B-Laktat 1,1 mmol/l, B-Ketone von 5,1 mmol/l, P-Kreatinin 88 mol/l, CRP 8 mg/l und LPK von 8,6 ? 10⁹/l. Der Patient war zuvor mit Metformin behandelt worden, hatte aber gastrointestinale Nebenwirkungen und brach die Behandlung daher von sich aus ab. 

Patient wurde zunächst auf der Intensivstation mit der üblichen Behandlung der diabetischen Ketoazidose und dann in der Inneren Medizin behandelt Notaufnahme.

Bei der Entlassung erhielt der Patient das Sulfonylharnstoff-Medikament Glimepirid gegen seinen Typ-2-Diabetes , und 

einen Monat später erkrankte er erneut an ähnlichen Symptomen. Die arterielle Blutgasanalyse ergab einen pH-Wert von 7,14, einen Basenüberschuss von 24 mmol/l, pO₂ von 17,8 kPa, pCO₂ von 1,5 kPa, P-Glukose von 11,5 mmol/l, B-Laktat 0,9 mmol/l und B-Ketone von 7,0 mmol/l. Bemerkenswert ist, dass die Hyperglykämie dieses Mal trotz ausgeprägter Ketoazidose nur moderat war.

Nach der ersten Behandlungssitzung wurde Glimepirid über die Primärversorgung durch eine Kombination aus Metformin und dem SGLT2-Hemmer (Natriumglukose-Co-Transporter 2) Empagliflozin (Synjardy) ersetzt. Der Patient wurde zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose erneut auf die Intensivstation eingewiesen. Die endogene Insulinproduktion des Patienten war mit Serum-C-Peptid-Konzentrationen von 2,7 nmol/l trotz laufender Behandlung mit hohen intravenösen Insulindosen besonders stark. 

Die Anamnese des Patienten zeigte, dass der Patient vor der ersten Behandlungssitzung und danach auch eine kohlenhydratarme/fettreiche (LCHF) Diät zu sich genommen hatte.

Er hatte dies nach der Entlassung de facto noch verstärkt, weil er durch Fettverbrennung abnehmen wollte. Der Spiegel des kohlenhydratarmen Transferrins (CDT) war normal, was gegen eine alkoholinduzierte Ketoazidose sprach [12] als beitragenden Faktor. Der Patient wurde über die Risiken einer kohlenhydratarmen Diät bei Diabetes aufgeklärt und erhielt Metformin, den GLP-1-Rezeptoragonisten (Glucagon-ähnliches Peptid 1), Liraglutid und Insulin glargin, und 

andere Patient war ein 55-jähriger Mann mit einer 2-jährigen Dauer von Typ-2-Diabetes, der mit Metformin in einer niedrigen Dosis behandelt wurde.

Er hatte die erbliche Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes und abdominaler Adipositas (Taillenumfang 147 cm). Er wurde aufgrund einer Infektion in der Leiste über die Grundversorgung mit Flucloxacillin behandelt, suchte aber aufgrund mangelnder Besserung eine Notfallbehandlung auf und hatte eine schwere Hypotonie (Blutdruck bei der Ankunft) 70/46 mm Hg), Tachykardie (Puls 109/min) und diabetischer Ketoazidose mit pH 7,21, Basalüberschuss 18 mmol/l,_{pO 2} 12,6 kPa, pCO₂ 1,9 kPa, P-Glukose 46,0 mmol/l, B-Laktat 1,6 mmol/l und B-Ketone 5,6 mmol/l, P-Kreatinin 248 mol/l, CRP 221 mg/l und LPK 9,7 ? 10⁹/l. 

Patient wurde mit septischem Schock und diabetischer Ketoazidose auf die Intensivstation eingeliefert.

Neben der üblichen Behandlung der diabetischen Ketoazidose mit intravenös verabreichtem Insulin in hohen Dosen benötigte der Patient eine Vasopressorunterstützung mit Noradrenalin, der 

während der Einnahme von Metformin auch eine kohlenhydratarme Diät zur Gewichtsreduktion eingenommen hatte. Nachdem die Ketoazidose aufgehoben wurde, wurde der Patient in einer Notaufnahme behandelt und dann nur mit hohen Insulindosen im basalen Bolusschema als antidiabetische Therapie entlassen.

Diskussion

Gemeinsam für diese beiden Patienten sind Typ-2-Diabetes und ketogene LCHF-Diät.

Diese Diät beinhaltet eine unveränderte Aufnahme von Proteinen und eine reduzierte Menge an Kohlenhydraten zugunsten einer erhöhten Fettaufnahme. Eine Diät mit einer Low-Carb-Diät tritt bei Patienten mit Typ-2-Diäten auf, da diese Patienten ihre Diäten in der Regel aufgrund ihres Übergewichts einhalten [1]. Es gibt jedoch keine wissenschaftlichen Beweise für die positiven Langzeiteffekte einer kohlenhydratarmen Ernährung sowie Analysen der Risiken, die mit einer erhöhten Fettaufnahme verbunden sein können.

Aufgrund ihres hohen Fettgehalts ist diese Diät ketogen, was in Low-Carb-Kreisen bekannt ist. Bei einer strikten Low-Carb-Diät treten B-Ketonspiegel von bis zu 5 mmol/l auf, während eine begleitende Azidose (Ketoazidose) selten ist, es sei denn, es liegt auch ein Insulinmangel vor [13-17]. 

unserer Patienten zeigten eine ausgeprägte Ketose, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und restlicher Selbstinsulinproduktion normalerweise als sehr selten gilt.

Wir gehen davon aus, dass die LCHF-Diät eine treibende Kraft bei der  

Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass ein Insulinmangel nicht absolut sein muss, sondern in einem dynamischen Prozess, bei dem das Gleichgewicht zwischen Insulin und Glucagon entscheidend sein kann, relativ zum aktuellen Bedarf sein kann [7, 8]. Neben der Low-Carb-Diät sind die Noradrenalin-Behandlung und die anhaltende schwere Infektion katabole Prozesse und können zusammen mit Metformin als weiterer Beitrag zu der ketogenen Situation angesehen werden, die bei Patient 2 eine diabetische Ketoazidose auslöste. 

neueste Klasse von Antidiabetika gegen Typ-2-Diabetes , SGLT2-Hemmer [18, 19], wurde von verschiedenen Patientengruppen mit positiven Auswirkungen auf harte Outcome-Variablen sehr berechtigt empfohlen [20].

SGLT2-Hemmer reduzieren die Rückresorption von Glukose in den Nieren, was zu einer erhöhten Glukosurie führt, und Glycamin wird dadurch unabhängig von Insulin reduziert [18, 19]. Das Es wurde in einigen Fällen gezeigt, dass die Wirkstoffklasse sowohl bei Patienten mit Typ-1-Diabetes als auch bei Typ-2-Diabetikern in verschiedenen Stresssituationen mit normoglykämischer diabetischer Ketoazidose assoziiert ist [20-22].

Die Mechanismen dieses unerwarteten Effekts begannen sich zu entwirren, nachdem bei Patienten mit Typ-2-Diabetes , die mit dem SGLT2-Hemmer Dapagliflozin behandelt wurden, eine erhöhte endogene Glukoseproduktion festgestellt wurde [23]. Unter anderem wurde festgestellt, dass SGLT2 in den Glucagon-produzierenden Alpha-Zellen exprimiert wird und dass eine Hemmung von SGLT2 eine erhöhte Glukagonsekretion zur Folge haben kann [24, 25] (Abbildung 2).

Es wird angenommen, dass dieser Glukagonüberschuss in Bezug auf niedrige Insulinkonzentrationen bei Patienten, die mit SGLT2-Hemmern behandelt werden, die Ketose induziert und antreibt. 

SGLT2-Hemmung gleichzeitig zu einer Abnahme der P-Glukose aufgrund einer erhöhten Glukosurie führt, entwickelt sich eine atypische normoglykämische Ketoazidose, die aus diesem Grund klinisch schwer zu vermuten sein kann.

Sie Häufige Symptome von Ketoazidose, Übelkeit, Erbrechen, ausgeprägter Müdigkeit und Dyspnoe aufgrund von Kussmauls Atmung treten auf, können aber ohne erwartete Hyperglykämie leicht vernachlässigt werden.

Da Patient 1 die Behandlung mit SGLT2-Hemmern zwischen der ersten und zweiten Behandlungssitzung begonnen hatte und in der zweiten Behandlungssitzung trotz signifikant niedrigerer P-Glukose (11,5 mmol/l im Vergleich zu 22,1 mmol/l) eine ausgeprägtere Ketonämie (7,0 mmol/l im Vergleich zu 5,1 mmol/l) aufwies, muss es als wahrscheinlich angesehen werden, dass die SGLT2-Hemmung zur Gravur der Ketoazidose des Patienten beitrug, die nahe an der Normoglykämie lag.

Metformin könnte natürlich auch dazu beigetragen haben. Interessant ist auch, dass sich die Ketoazidose bei diesem Patienten trotz besonders starker Insulinproduktion entwickelte.

Trotz langjähriger Verschreibung und Erfahrung mit Metformin sollte man seine Nachteile und Kontraindikationen nicht vergessen, von denen viele mit der Begünstigung des Arzneimittels für anaerobe Arzneimittel zusammenhängen Metabolismus.

Es ist allgemein bekannt, dass Metformin bei schweren Infektionen, Dehydrierung und Kontrastuntersuchungen eingesetzt werden sollte, da es dazu neigt, bereits erhöhte Kreatininspiegel zu erhöhen. Eine geheilte Azidose ist selten, kann aber auftreten, wenn sich Metformin infolge einer akuten Nierenfunktionsstörung ansammelt.

Die oben genannten Fälle sollten nicht als Beweis für eine verminderte Anwendung von SGLT2-Hemmern bei Typ-2-Diabetes angesehen werden.

Im Gegenteil, angesichts sehr positiver Ergebnisse an harten Endpunkten [20] sollten diese unbedingt gemäß den nationalen Leitlinien verordnet werden [26, 27]. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit langfristigem (potenziell insulinoffenem) Typ-2-Diabetes und/oder begleitender LCHF-Diät sowie in schweren katabolen Situationen. SGLT2-Hemmer wie Metformin sollten bei allen Erkrankungen mit erhöhter Ketose vermieden werden, einschließlich Fasten (z.

B. während des Ramadan), schweren Infektionen und Dehydration.

Das ist natürlich wichtig Um zu wissen, wie man die Ketose am besten misst und was sie eigentlich misst. Die drei Ketonkörper, die für den Menschen pathologisch relevant sind, sind Beta-Hydroxybutyrat, Acetoacetat und Aceton. Beta-Hydroxybutyrat ist das zirkulierende Keton, das als B-Ketone gemessen wird. Die Konzentration bei gesunden Erwachsenen nach einem nächtlichen Fasten liegt normalerweise unter 0,2 mmol/l.

Acetoacetat wird mit dem Urin ausgeschieden und ist das Keton, das mit dem U-Stick nachgewiesen wird. Aceton wird hauptsächlich über die Lunge verstoffwechselt und ausgeschieden. Wenn ein gesunder Mensch länger als 4 Tage fastet, indem er seine Kohlenhydratzufuhr auf <20 g pro Tag senkt, wird der Glukosespeicher des Körpers genutzt. Beim Fasten entsteht das Acetyl-Coenzym A, das über die Ketogenese die Ketone Acetoacetat, Beta-Hydroxybutyrat und Aceton bildet [14].

So werden im Blut und Urin unterschiedliche Ketone gemessen, was nicht allgemein bekannt ist, und dies ist auch aus zeitlicher Sicht relevant.

Die Analyse von B-Ketonen liefert eine Momentaufnahme, während andererseits U-Ketone sammeln sich über einen langen Zeitraum an. Die Situation ist analog zur Messung von P-Glukose im Vergleich zu U-Glukose. Jede Notaufnahme, Notaufnahme, Intensivstation, Ambulanz und Primärversorgungseinheit sollte Zugang zu B-Keton-Messgeräten (einschließlich Stöcken) haben. Diese sind mittlerweile einfach und kostengünstig, und viele Diabetiker mit labiler Glykämie haben solche Messgeräte selbst zu Hause.

Mögliche Verbindungen oder Interessenkonflikte: Peter Magnusson und Åke Sjöholm haben Vortrags- und Beratungshonorare von Boehringer-Ingelheim, dem Hersteller des SGLT2-Hemmers Empagliflozin, erhalten.